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OPRM1(A118G)基因多态性对阿片类药物镇痛效应影响的研究进展

归档日期:05-02       文本归类:多态性      文章编辑:爱尚语录

  提出疼痛应与呼吸、脉搏、体温和血压四大生命体征相提并论后,目前世界疼痛大会已将疼痛确认为“第五大生命指征”。

  据估计,全球上千万癌症患者中,约30%~60%的患者有不同程度的癌症相关性疼痛,晚期癌症患者的疼痛发生率高达75%有调查显示,癌痛合并抑郁的患者在癌痛患者中更高达79.6%。药物治疗是癌症疼痛治疗的主要方法之一,而阿片类止痛药物是中重度癌痛治疗的一线药物,其中包括吗啡、羟考酮、芬太尼等,不同患者阿片类药物有效镇痛剂量有明显个体差异。由于受到多种因素的影响,我国仅有41%的癌痛患者能够得到有效治疗,而晚期癌痛患者中仅25%可以得到有效缓解。

  阿片类药物的镇痛作用及不良反应主要通过阿片受体介导,经典阿片受体有μ阿片受体(MOR)、δ阿片受体(DOR)及κ阿片受体(KOR),其中μ阿片受体是目前大多数阿片类药物的主要作用受体。μ阿片受体又可分为μ1和μ2两种亚型,阿片类药物主要激动μ1受体产生镇痛作用,激动μ2受体产生不良反应。

  目前现有阿片类药物对μ阿片受体激动无明显选择性。近年来研究发现,μ阿片受体编码基因(OPRM1)多态性与阿片类药物镇痛作用有关,以A118G位点关系最为密切,该基因位点突变常导致镇痛疗效、不良反应和阿片耐受出现个体差异,以及阿片成瘾倾向的变化。

  研究发现,OPRM1基因中与镇痛相关的位点有A6V、N40D、R260H、R265H和S268P,其中N40D即A118G最为常见。A118G突变是OPRM1基因第118位的核苷酸由腺苷酸(A)突变为鸟苷酸(G),使μ阿片受体第40位氨基酸天冬酰胺被天冬氨酸取代。OPRM1(A118G)基因可根据突变类型分为AA型、AG型及GG型三种基因型。AG及GG基因型为G等位基因携带,AA及AG基因型为A等位基因携带。OPRM1基因A118G位点突变在不同种族人群中存在差异。

  HwangIC等在关于OPRM1(A118G)基因多态性与术后患者阿片类药物的使用剂量的Meta分析中,共纳入4607例患者,结果显示:高加索人群AA、AG及GG基因型分布频率分别为68.4%~82.3%、16.2%~29.7%和0%~5.1%,亚洲人群AA、AG及GG基因型分布频率分别为28.7%~61.7%、23.8%~61.7%和10.8%~22.5%。DingyanChen等在OPRM1基因A118G在亚洲人和白种人的基因多态性与酒精依赖的Meta分析中,纳入了1053例亚洲人群及3229例高加索人群,结果显示:亚洲人群及高加索人群G突变频率分别为33.99%~38.09%和10.70%~12.34%。

  也有研究显示,高加索人群的GG型比率为10%~14%,印度人群中G等位基因突变频率高达47%。由此可见,OPRM1(A118G)基因突变在亚洲人群中的发生率较高。

  癌症疼痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛,疼痛控制常不理想。OPRM1(A118G)基因突变会引起编码μ阿片受体蛋白改变,影响吗啡活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide,M6G)对受体的激动,导致吗啡的镇痛疗效存在个体差异。

  早期的体外实验显示,GG型的阿片受体与内源性类吗啡样物质-β内啡肽的结合力比AA型的受体大3倍,但OPRM1(A118G)基因位点突变也使得μ阿片受体的数量减少及其活化受抑制,最终导致阿片类药物作用效能下降。HajjA等学者在癌症患者吗啡镇痛治疗的研究中发现,OPRM1(A118G)基因G等位基因的携带会增加吗啡的使用剂量。GongXD等也指出,OPRM1(A118G)基因突变会降低癌痛患者对阿片类药物的敏感性,导致镇痛作用下降,从而增加阿片类药物用量。

  RenZY等及KhalilH等研究同样显示,G等位基因携带者不仅需要更大剂量的阿片类药物,而且比AA型患者疼痛评分更高。RenZY等在基因变异对阿片类药物术后镇痛疗效影响的系统评价及Meta分析中,关于OPRM1(A118G)基因的疼痛评分及阿片类药物用量的Meta分析,分别纳入了2747例患者和3739例患者,该研究发现,术后24小时内G等位基因携带者比AA型患者有更高的疼痛评分,同时,携带G等位基因的患者术后24小时内阿片类药物用量明显高于AA型患者。

  在一项儿童术后吗啡镇痛的研究中同样发现,携带G等位基因的儿童有较高的术后疼痛评分。MahmoudM等研究发现,AG型患者术中瑞芬太尼用量明显高于AA型患者。CajanusK等研究显示,A118G位点突变增加了乳腺癌患者术后羟考酮的用量,术后20h内各基因型患者羟考酮使用剂量分别为GG型0.16mg/kg、AG型0.13mg/kg,最低为AA型0.12mg/kg。关于剖宫产后可待因镇痛的研究也显示,携带G等位基因的产妇镇痛效果弱于AA型产妇,为达到相同镇痛效果,GG型产妇可待因用量更大。

  OPRM1(A118G)基因与阿片类药物镇痛效果及疼痛敏感性也有不同的研究结论。HaerianBS等研究指出,不同人种携带G等位基因对疼痛的敏感性不同,白种人中携带G等位基因降低了疼痛的敏感性,而在西班牙裔中却出现了相反的趋势。在一项关于阿片类药物的欧洲药理研究中,共入组了2294名癌症患者,最终并未得出OPRM1(A118G)基因与阿片类药物镇痛效果有关。RenZY等仅仅只在术后24小时内发现OPRM1(A118G)基因的G等位基因增加了阿片类药物的用量,而术后48小时中G等位基因的携带与阿片类药物用量及疼痛评分程度无明显关系。

  SongZ等在OPRM1(A118G)基因多态性与芬太尼硬膜外麻醉镇痛分娩的Meta分析中发现,达到相同镇痛效果,携带G等位基因的患者反而比AA型患者需要的芬太尼剂量更小,携带G等位基因的患者的镇痛效果较优。

  综上所述,大部分研究均显示OPRM1(A118G)基因突变导致阿片类药物的镇痛疗效下降,携带G等位基因会降低患者对阿片类药物的敏感性,GG型患者比AA型患者需要更大剂量的阿片类药物。一些研究还发现,OPRM1(A118G)基因与疼痛程度有关,对于术后疼痛程度有一定预测作用。对于OPRM1(A118G)基因与阿片类药物镇痛疗效的关系,也有研究得出不同结论。目前现有研究样本量较小,混杂因素较多,研究证据尚不充分,大样本的随机对照试验有待进一步开展。

  阿片类药物除镇痛作用外,常引起便秘、恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应,其不良反应常通过μ-阿片受体介导完成。董凤良等指出,μ-阿片受体是人体胃肠道中的主要受体,消化道受到中枢神经系统及肠神经系统的双重支配,因此中枢及外周的阿片受体激活都可能影响胃肠功能,导致恶心、呕吐、便秘的发生。在关于OPRM1(A118G)基因与阿片类药物不良反应的Meta分析中发现,G等位基因降低了术后恶心、呕吐的发生率。LeeSH等研究同样显示,GG型患者术后恶心和呕吐的发生率低于AA型及AG型患者。

  ChidambaranV等研究发现,OPRM1(A118G)基因AA型比其余两种基因型较容易发生呼吸抑制,AA型患者吗啡所致呼吸抑制发生率高达37%。OertelBG等关于OPRM1(A118G)基因在阿芬太尼诱导镇痛及防止纯合突变患者呼吸抑制的研究中显示,相同镇痛效果下,OPRM1(A118G)基因GG型患者需要的阿芬太尼剂量是AA型的2~4倍,但产生相同程度的呼吸抑制时,GG型患者所用阿芬太尼的浓度比AG型和AA型人群高10~12倍。

  OPRM1(A118G)基因突变减少了阿片类药物不良反应的发生,目前推测其原因可能与G等位基因降低机体对阿片类药物敏感性,增加机体对其不良反应的耐受有关。BaberM等在阿片类药物产后镇痛治疗的系统评价中,其中三项关于女性使用吗啡的研究发现,G等位基因的携带减少了恶心、呕吐和皮肤瘙痒等副作用的发生,而另一项研究则得出相反结论,G等位基因增加了阿片类药物不良反应的发生风险。另有研究显示,OPRM1(A118G)基因多态性与阿片类药物引起的恶性、呕吐等不良反应无明显关系。近年来,阿片类药物不良反应与OPRM1基因多态性的关系争议较大,尚需进一步研究。

  多数晚期癌痛患者在治疗过程中常出现阿片耐受现象。2016版NCCN《成人癌痛指南》定义阿片耐受为“按时使用阿片类药物时间大于1周且每日总量大于口服吗啡剂量60mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg或等效剂量其他阿片类药物”。国际上对晚期癌痛患者阿片耐受通常的处理是不限制阿片类药物的使用剂量。阿片耐受的机制目前尚不明确,多数学者认为与个体基因型差异等因素有关。

  长期应用阿片类药物可能导致μ阿片受体功能的改变,从而引起阿片耐受。HajjA等研究发现,癌痛患者吗啡的平均日剂量随着吗啡治疗的持续时间增加,考虑可能是由于μ-阿片受体脱敏或受体数量下调所致。OPRM1(A118G)基因突变降低阿片类药物敏感性,也可能为阿片耐受原因之一。阿片类药物依赖是一种机体反复与阿片类药物接触引起的慢性复发性脑病,常因阿片类药物滥用产生,且受到遗传和环境之间的相互作用。

  HaerianBS等在OPRM1基因多态性与阿片类药物依赖的Meta分析中发现,OPRM1(A118G)基因突变在亚洲人群中与阿片类药物依赖有重要关系,但该基因各基因型之间的联系没有在非裔美国人或高加索人中发现,该项研究提出OPRM1(A118G)基因可能是亚洲人群中阿片类药物依赖的一个影响因素。研究人员在关于欧洲人群OPRM1(A118G)基因与物质依赖的Meta分析中表示,OPRM1(A118G)基因与多种成瘾物质的成瘾机制有关,其中包括阿片类药物,G等位基因在物质依赖中有一定的保护效果。虽然临床应用阿片类镇痛治疗不会导致药物依赖的发生,OPRM1(A118G)基因与药物依赖的关系尚需进一步研究,阿片药物依赖却也是患者乃至部分医务人员担心的问题。有报道显示,约76%的患者认为镇痛药物会导致药物依赖。因此,对癌痛患者进行镇痛治疗的同时,良好的解释沟通及积极的宣教是达到有效镇痛治疗的关键之一。

  癌痛是影响癌症患者生活质量的主要因素之一,疼痛治疗刻不容缓。阿片受体及其相关基因多态性与阿片类药物镇痛疗效密切相关,除OPRM1(A118G)基因外,目前发现与阿片类药物镇痛相关的基因还有儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)基因、ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ABCB1)基因等,联合检测将为阿片类药物的使用提供更精确的指导。

  目前对于阿片受体基因多态性的研究仍在不断深入,许多疑点及问题也有待进一步解决,如OPRM1基因各基因型有无性别差异,各基因型如何指导阿片类药物剂量的调整及不良反应的预防。通过对阿片类受体基因的进一步探索,可帮助患者选择合适的阿片类药物和剂量,尽可能减少不良反应的发生,使更多患者获益。阿片类药物基因检测的探索,将引领癌痛治疗进入个体化时代。

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