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【微病例】基于基因多态性调整华法林治疗儿童肾病综合征并发静脉

归档日期:04-13       文本归类:多态性      文章编辑:爱尚语录

  原标题:【微病例】基于基因多态性调整华法林治疗儿童肾病综合征并发静脉血栓栓塞症二例

  例1男,12岁。主因水肿、蛋白尿3个月入院。院外给予足量泼尼松口服4周,尿蛋白持续不缓解、水肿逐渐加重,入院前10余天血压升高(140/90 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa);病程中无光过敏、皮疹、口腔溃疡、关节肿痛等不适。

  入院体检:体重31.0 kg,身高142 cm,血压130/90 mmHg;库欣面容,颜面、双下肢轻度可凹性水肿;心肺体检未见明显异常;腹部高度膨隆,腹壁静脉显露,肝脾触诊不满意,移动性浊音(+);神经系统查体无异常。

  入院后治疗:(1)泼尼松联合他克莫司治疗原发病;(2)确诊血栓后即给予低分子肝素抗凝,100 U/kg、每12小时1次,同时加用口服华法林1.5 mg/d、进行基因检测(监护人签署知情同意)。治疗第4天,复查INR 0.96,基因检测结果为CYP2C9*1/*1、VKORC1-1639GA,根据基因检测结果、患儿身高,采用Moreau公式[]预测华法林剂量为31.38 mg/周(4.48 mg/d);逐渐调整华法林剂量至4.5 mg/d维持治疗,监测INR 2.07~2.28。给予上述治疗1个半月后患儿腹腔积液明显减轻,2个月后腹部血管超声未见明显血栓;5个月后(总病程近8个月)行肾脏活检病理示不典型膜性肾病;1年后停用华法林。现随访2年,继续口服泼尼松、他克莫司治疗,复查尿蛋白(+)(0.24 g/d),病情相对稳定。

  例2男,2岁。主因间断水肿、蛋白尿6月余入院。病初诊断肾病综合征,原发性、单纯型,口服足量激素4周,尿蛋白转阴;入院10 d前感冒后复发,逐渐出现尿少、水肿;入院前1个月患儿诉间断头痛。

  入院体检:体重12.8 kg、身高93 cm,血压95/50 mmHg,双下肢可凹性水肿,心肺腹未见明显异常,神经系统体检无异常。

  入院后诊治:入院后患儿头痛逐渐加重,不伴恶心、呕吐,血压正常。入院第15天患儿头痛剧烈,神经系统检查颈抵抗阳性、病理征阴性,头颅核磁示侧脑室稍增宽。予20%甘露醇降颅压后行腰椎穿刺,脑脊液压力595 cmH2O(1 cmH2O =0.098 kPa),脑脊液常规、生化结果正常。患儿当晚出现意识障碍、可疑抽搐,头颅磁共振静脉成像示上矢状窦改变,血栓后闭塞?右侧乙状窦及横窦较对侧细,考虑先天发育性可能性大,诊断颅高压,颅内静脉窦血栓。遂给予低分子肝素1 300 U/次、每12小时1次,并加用口服华法林1.5 mg/d、行基因检测(监护人签署知情同意);同时给予甘露醇、右侧腰大池腹腔分流术以降低颅压。治疗第3天,复查INR 3.09,基因检查结果为CYP2C9*1/*1、VKORC1-1639AA,根据基因型及身高、采用Moreau公式[]预测华法林的维持剂量为12.22 mg/周(1.75 mg/d);逐渐调整剂量至1.5 mg/d和2.25 mg/d隔天交替服用,监测INR 1.98~2.3。原发病方面,此次复发后再服足量泼尼松4周、尿蛋白无阴,考虑激素耐药,加用环孢素A口服。随访1个月后患儿头痛缓解,复查尿蛋白转阴;1年3个月后停用华法林,现随访1年10个月,继续口服泼尼松、环孢素A等治疗,患儿未再发生头痛、惊厥。

  华法林是全球最常用的处方类抗凝药物,但其安全有效的治疗窗窄、个体差异大,传统的固定剂量或根据体重计算剂量的给药方案常难以在短时间内确定个体的安全有效剂量。令人欣喜的是,近年来随着药物遗传学的发展,人们认识到除体重、身高和年龄等传统因素外,华法林需求剂量的个体差异性与药物代谢酶和药物效应酶的基因多态性密切相关[,,],其中最为关键的是CYP2C9和VKORC1基因。

  CYP2C9(cytochrome P450 2C9,CYP2C9)是细胞色素酶P450家族中的重要成员,华法林的主要药效成分即S-异构体主要经CYP2C9代谢成无活性产物。CYP2C9基因存在多态性,常见*1、*2、*3基因亚型,其中*1/*1为野生型,*2、*3为突变型;亚洲人中CPY2C9*1/*1基因型占绝大多数,而白种人突变发生率相对高、可达7.5%~10%(亚洲人仅为3%)。CYP2C9等位基因突变的患者,其细胞色素酶P450的活性降低、华法林经肝脏代谢失活减慢,因此相对低剂量药物即可起效[]。2009年Lindh的[]荟萃分析表明,CYP2C9 *1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3和*3/*3基因型的携带者,分别较CPY2C9*1/*1携带者的华法林需求剂量减少19.6%、33.7%、36.0%、56.7%和78.1%。本组两例的基因型均为野生型纯合子(CPY2C9*1/*1),属于亚洲人常见的基因型(快代谢型),华法林在体内会较快被代谢成无活性产物,因此需要相对高剂量的华法林。

  华法林的作用靶点是维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(VKORC1),它通过抑制药物效应酶VKOR活性、导致还原型维生素K生成减少,阻止凝血因子活化而发挥药效[]。目前发现VKORC1基因在启动子区存在-1639G/A多态性,当VKORC1基因的第1 639位核苷酸G突变为核苷酸A时,酶的活性下降,较低剂量的华法林即可起效[];亚洲人群中基因型-1639AA的频率高于高加索人群和非洲人群。本组例1、例2分别系VKORC1-1639GA杂合子、-1639AA纯合子基因型,分别为华法林药效相对敏感、敏感。

  鉴于基因多态性与华法林的药物代谢、药物效应密切相关,美国食品药品监督管理局已对华法林的说明书进行更新,建议进行CYP2C9和VKORC1等位基因的监测[]。临床医生在治疗成人血栓患者时,已开始尝试基于上述基因多态性,结合年龄、身高或体重等可能影响因素,计算华法林剂量,以尽可能个体化地、安全有效地抗凝治疗。

  2009年国际华法林药物基因组学联合会[]在大量病例数据的基础上,建立基于CYP2C9和VKORC1的基因多态性以及相关影响因素的华法林剂量运算公式(综合数学模型);根据该公式个体化给药方案明显优于传统的固定剂量方案,可使46.2%的患者获益。关于儿童的华法林剂量计算公式相对少,目前只有Nowak-Göttl等[]、Biss等[]、Moreau等[]、Nguyen等[]和Kato等[]先后在儿童心脏疾病、儿童血栓性疾病等人群中建立了华法林的儿童剂量预测公式,纳入变量包括年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1的基因多态性。结果显示:与成人类似,儿童人群中VKORC1基因型对华法林剂量的影响大于CYP2C9基因型,前者在Biss等[]、Moreau等[]、Nguyen等[]的研究中对剂量个体差异的影响可达26.6%、18.2%和47%,而CYP2C9基因型的影响只有12.8%、2.0%和5.0%;此外,年龄和身高也可能造成儿童华法林的个体差异,年龄对剂量的影响为12%~28.3%,而身高的影响可达29.8%~48.1%。进一步在心脏疾病患儿中进行的验证研究[]显示,Nowak-Göttl等[]、Biss等[]、Moreau等[]、Nguyen等[]的公式在35%、39%、26%和26%的患儿中吻合性好(即预测剂量和实际剂量相差在20%以内)。采用Moreau的公式计算,本组2例华法林的预测剂量非常接近实际剂量(相差20%);同时也尝试了对其他几个公式进行验证,其中Nguyen公式的预测剂量相对准确,而Nowak-Göttl、Biss和Kato的公式吻合性较差。

  综上所述,报道2例儿童肾病综合征并发静脉血栓栓塞症,尝试基于基因多态性、借助特定的剂量计算公式个体化预测和调整华法林治疗剂量,所计算的初始剂量和最终根据INR调整后的实际剂量较为吻合,提示基于基因多态性的华法林抗凝治疗可能在一定程度上缩短药物调整周期、确保抗凝治疗的有效性和安全性。但是,本组病例数量少,未能探讨肾病特有的病生理特点如水肿、低白蛋白血症和免疫抑制剂对华法林药代、药效的影响;此外,已有研究显示现有计算公式在部分患儿中准确性相对差,且华法林药代和药效存在种族差异,现有公式是否适用于我国儿童、特别是肾脏病患儿群体,尚无法回答。期待未来能够开展前瞻性队列研究,更深入地探讨基因多态性等因素对我国儿童华法林药代、药效的影响,建立、验证适用我国肾病儿童的华法林剂量预测公式。

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