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Th17 相关的 RORC 基因多态性与 HCV 急性感染的自发清除相关

归档日期:06-16       文本归类:多态性      文章编辑:爱尚语录

  在第二十六届亚太肝病学会年会上,北京大学医学部病原生物学系沈弢教授实验组研究生谢喆对丙型肝炎病毒自发清除的可能机制研究做了壁报展示。

  丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的慢性感染已成为备受全球关注的重要公共健康问题,全世界 HCV 的感染率约为 2.8%,共 1.85 亿人,因此导致的年死亡病例约 35 万例。最新统计资料显示我国 1-59 岁人群的 HCV 抗体阳性率为 0.43%,男性和女性的 HCV 抗体阳性率分别为 0.46% 和 0.40%,城市和农村地区的 HCV 抗体阳性率相似。我国大陆约有 560 万慢性 HCV 感染者。随着直接抗病毒治疗药物(direct acting antiviral agents, DAAs)的上市,使慢性丙肝的治愈成为可能。

  然而,约有 15%-40% 的丙肝急性患者无需抗病毒治疗即可以实现病毒的自发清除,其原因与病毒以及宿主自身因素(性别、年龄、IL-28B 基因型、KIR/HLA 等位基因、种族、HIV 共感染等)相关,现已反复证实女性性别和 IL-28B 优势基因型 (rs12909860 CC 基因型, rs8099917 TT 基因型和 rs12980275 AA 基因) 是 HCV 感染自发清除最重要的独立相关因素。

  然而,尽管中国绝大多数汉族女性(80%)的上述三种 IL28 基因单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)均为优势基因型,仍有大批的具备 IL-28B 优势基因型的女性饱受慢性丙型肝炎的困扰。这种现实提示可能存在未被发现的遗传因素与 HCV 病毒的自发清除有关,譬如一些编码 HCV 共受体、转录因子以及细胞因子的遗传特征可能影响 HCV 感染的自然转归进程。该实验室的最新研究提示,与 Th17 调节相关的 RORC 基因的多态性可能 HCV 感染的病毒自发清除相关。

  该研究队列纳入了来自河南省上蔡县某村的 190 例 HCV 抗体阳性的汉族女性,均未接受过 HCV 抗病毒治疗且乙肝表面抗原均为阴性。考虑到 HIV 感染可能会影响 HCV 感染者的自发清除能力,队列中剔除了 53 例 HIV+的 HCV 慢性感染者。初始队列包括慢性感染组(HCV 慢性单感染 64 例)和自发清除组(HIV 阳性的 HCV 自发清除者 28 例以及 HCV 自发清楚者 45 例,共 73 例);为了进一步消除 IL-28B 基因多态性对自发清除的影响,初始队列中所有携带 IL-28B 非优势基因型(rs12979860 TC/TT,rs8099917TG/GG,rs12980275 AG/GG)的研究对象被进一步剔除从而组成了修正队列,其中包括慢性感染组 54 例以及自发清除组 67 例。

  该研究共分析了 HCV 共受体、转录因子、Toll 样受体、共刺激分子以及细胞因子相关的共 23 个基因上的 122 个 SNPs 位点。结果表明,初始队列中,RORC 非编码区的三个 SNP 位点在自发清除组与慢性感染组之间有显著性差异。而在修正队列中,仍有两个 SNP 在两组中存在显著性差异。

  此外,在两个队列中, RORC rs2293088/rs9826/rs1521177 的主要单倍型在自发清除组和慢性感染组中均有显著性差异。

  另外,该研究还通过流式细胞术比较了 38 例 HCV 慢性感染者和 30 例 HCV 自发清除者(均 HIV 阴性)的 CD4+T 细胞体外非特异刺激或 EB 病毒特异性抗原肽刺激后 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 细胞占总 CD4+ T 细胞的比例,结果如图 1 所示,在抗 CD3/CD28 刺激下,自发清除组 IL-17A+ CD4+T 细胞百分比显著高于慢性感染组,EBV BMLF1 刺激下 IL-22+ CD4+T 细胞比列也有类似的趋势(图 1B)。此外,在自发清除组中的 rs2293088 与 rs9826 两个 SNP 不同基因型之间,CD4+T 细胞 IL-22 的分泌情况也存在显著性差异(图 1C)。

  图 1 HCV 慢性感染者与 HCV 自发清除者体外非特异性 Th17 反应。

  (A)不同刺激物作用下,CD4+T 细胞体外非特异 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 细胞占总 CD4+ T 细胞的比例流式细胞图。(B)HCV 慢性感染者 HCV 自发清除者(均 HIV 阴性)的 CD4+T 细胞体外刺激后 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 细胞占总 CD4+ T 细胞比例的频率比较。(C)IL-17A+CD4+ T 细胞(非特异性刺激)或 IL-22+ CD4+T 细胞(EB 病毒特异性抗原肽刺激)按 RORC 优势基因型与非优势基因型在慢性感组染与自发清除组中的比较。

  有多个报道认为 HCV 特异性的 Th17 细胞可能增强肝内炎症以及肝纤维化进程,但 HCV 肝炎急性期 Th17 反应是否会对 HCV 自发清除产生影响的实验证据很少。我们的研究表明,RORC 基因多态性可能与病毒清除相关,揭示了 Th17 可能在 HCV 感染中潜在角色可能具有两面性,一方面 Th17 可能增强了肝损伤的免疫病理,另一方面又可能在病毒自发清除方面发挥积极作用。需要指出的是,RORC SNPs 和 Th17 细胞之间关联以及 Th17 与病毒自发清除之间关联等方面的潜在机制还需进一步证实。

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